MAKALAH

HKSA AGEN SISTEM SARAF PUSAT

(OBAT ANTI EPILEPSI)

Disusun oleh:

1.      Dede Mirtha Adipratma

2.      Eva Apriliyana Rizki

3.      Reni Pebrianti

4.      Riska Narulita Putri

5.      Tobok Jonathan Sianturi

6.      Melly Ariani

7.      Walya Firdaus Putra

PROGRAM S1 FARMASI EKSTENSI

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG

BANDUNG

2014

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, puji syukur ke hadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehinga makalah dengan judul “QSAR Agen Sistem Saraf Pusat” ini dapat terselesaikan sebagai tugas Kimia Medisinal.

Tanpa adanya semangat, bimbingan, serta bantuan dari berbagai pihak, makalah ini tidak akan terwujud, oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Rika Rendrika sebagai dosen Kimia Medisinal, serta teman-teman yang memberikan bantuan materil maupun doa sehingga pembuatan makalah ini dapat berjalan dengan lancar, dan semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang membantu dalam pembuatan makalah ini.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi pembaca dan penulis. Penulis menyadari bahwa dalam makalah ini masih jauh dari sempurna untuk itu penulis menerima saran dan kritik yang bersifat membangun demi perbaikan makalah. Akhir kata penulis mengucapkan terima kasih.

           Penulis

                                                                                                                                                     KELOMPOK 1

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Sistem saraf pusat merupakan pusat pengaturan informasi, dimana seluruh aktivitas tubuh dikendalikan oleh sistem saraf pusat. Sistem saraf pusat terdiri atas otak dan sumsum tulang belakang. Otak dilingdungi oleh tengkorak dan sumsum tulang belakang dilindungi oleh ruas-ruas tulang belakang. Otak dan sumsum tulang belakang dibungkus oleh selaput meningia yang melindungi sistem saraf halus, membawa pembuluh darah, dan dengan mensekresi sejenis cairan yang disebut serebrospinal, selaput meningia dapat memperkecil benturan dan guncangan. Meningia terdiri ata tiga lapisan, yaitu piamater, arachnoid, dan duramater.

Susunan saraf pusat berkaitan dengan sistem saraf manusia yang merupakan suatu jaringan saraf yang kompleks, sangat khusus dan saling berhubungan satu dengan yang lain. Fungsi sistem saraf antara lain : mengkoordinasi, menafsirkan dan mengontrol interaksi antara individu dengan lingkungan sekitarnya.

Stimulan sistem saraf pusat (SSP) adalah obat yang dapat merangsang serebrum medula dan sumsum tulang belakang. Stimulasi daerah korteks otak-depan oleh se-nyawa stimulan SSP akan meningkatkan kewaspadaan, pengurangan kelelahan pikiran dan semangat bertambah. Contoh senyawa stimulan SSP yaitu kafein dan amfetamin.

Sistem saraf dapat dibagi menjadi sistem saraf pusat atau sentral dan sistem saraf tepi SST). Pada sistem syaraf pusat, rangsang seperti sakit, panas, rasa, cahaya, dan suara mula-mula diterima oleh reseptor, kemudian dilanjutkan ke otak dan sumsum tulang belakang. Rasa sakit disebabkan oleh perangsangan rasa sakit diotak besar. Sedangkan analgetik narkotik menekan reaksi emosional yang ditimbulkan rasa sakit tersebut. Sistem syaraf pusat dapat ditekan seluruhnya oleh penekan saraf pusat yang tidak spesifik, misalnya sedatif hipnotik.

Obat –obat yang bekerja terhadap susunan saraf pusat berdasarkan efek

farmakodinamiknya dibagi atas dua golongan besar yaitu :

1.     Merangsang atau menstimulasi yang secara langsung maupun tidak langsung merangsang aktivitas otak, sumsum tulang belakang beserta syarafnya.

2.    Menghambat atau mendepresi, yang secara langsung maupun tidak lansung memblokir proses proses tertentu pada aktivitas otak, sumsum tulang belakang

dan saraf- sarafnya.

Obat yang bekerja pada susunan saraf pusat memperlihatkan efek yang sangat luas (merangsang atau menghambat secara spesifik atau secara umum). Kelompok obat memperlihatkan selektifitas yang jelas misalnya analgesik antipiretik khusus mempengaruhi pusat pengatur suhu pusat nyeri tanpa pengaruh jelas.

BAB II

DASAR TEORI

Obat Susunan Saraf Pusat (SSP) adalah semua obat yang berpengaruh terhadap sistem saraf pusat. Obat tersebut bereaksi terhadap otak dan dapat mempengaruhi pikiran seseorang yaitu perasaan atau tingkah laku. Obat yang dapat merangsang SSP disebut analeptika.

Klasifikasi Sistem Saraf Pusat

Obat yang bekerja terhadap SSP dapat dibagi dalam beberapa golongan besar, yaitu :

1.     Psikofarmaka (psikotropika), yang meliputi Psikoleptika (menekan atau menghambat fungsi-fungsi tertentu dari SSP seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan antipsikotika); Psiko-analeptika (menstimulasi seluruh SSP, yakni antidepresiva dan psikostimulansia (wekamin)).

2.    Untuk gangguan neurologis, seperti antiepileptika, MS (multiple sclerosis), dan

penyakit Parkinson.

3.    Jenis yang memblokir perasaan sakit: analgetika, anestetika umum, dan lokal.

4.    Jenis obat vertigo dan obat migrain (Tjay, 2002).

Umumnya semua obat yang bekerja pada SSP menimbulkan efeknya dengan mengubah sejumlah tahapan dalam hantaran kimia sinap (tergantung kerja transmitter).

Pembagian obat susunan syaraf pusat:

• Anestetika

• Hipnotiv sedativ

• Antikonvulsan

• Antipartinson

• Analeptika

ANTI KONVULSAN / ANTI KEJANG

Antikonvulsan adalah sebuah obat yang mencegah atau mengurangi kejang-kejangatau konvulsan. Tujuan terapinya adalah Untuk mencegah serangan epilepsi tanpamenimbulkan depresi pernafasan. Efek samping obat-obat anti konvulsan adalah Kerusakansumsum tulang, hati & ginjal, neuropati, dan gangguan saluran cerna.Epilepsi adalah nama umum untuk sekelompok gangguan atau penyakit susunan saraf pusat yang timbul spontan dengan episode singkat ( Seizure), dengan gejala utama kesadaranmenurun sampai hilang. Bangkitan ini biasanya disertai kejang (Konvulsi), hiperaktifitasotonomik, gangguan sensorik atau psikis.

Jenis–Jenis Epilepsi :

1.        Grand mal

Timbul serangan-serangan yang dimulai dengan kejang-kejang otot hebat dengan pergerakan kaki tangan tak sadar yang disertai jeritan, mulut berbusa,mata membeliak dandisusul dengan pingsan dan sadar kembali.

2.    Petit mal

Serangannya hanya singkat sekali tanpa disertai kejang.

3.    Psikomotor (serangan parsial kompleks)

Kesadaran terganggu hanya sebagian tanpa hilangnya ingatan denganmemperlihatkan perilaku otomatis seperti gerakan menelan atau berjalan dalam lingkaran

Mekanisme kerja

Antikonvulsan Terdapat dua mekanisme antikonvulsi yang penting, yaitu :

1. Dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi.

2. Dengan mencegah terjasinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat 

pengaruh dari fokus epilepsi.

Turunan Barbiturat

Turunan obat ini Digunakan untuk efek epilepsi, efek tidak khas Efektif untukmengontrol serangan grand mal dan parsial psikomotor, kurang bermanfaat untuk epilepsy petit mal, contoh obat:

a.    Fenobarbital

Masa kerja panjang lebih efektif utk serangan grand mal 

b.    Metabarbital

Efektif untuk grand mal, petit mal, mioklonik/ tipe campuran

c.    Primidon (Mysoline)

Turunan de-oksi dari fenobarbita Efek antikejang lbh rendah & toksisitas lebih kecilfenobarbital

Turunan Oksazolidindion

Obat turunan ini efektif untuk pengobatan petit mal, dan tidak efektif utk grand malESO : iritasi lambung, mual, pusing, gangguan penglihatan, anemia aplastik, depresi sumsumtulang belakang &kerusakan ginjal.Contoh obat: trimetadion, parametadion

Antikonvulsan(Anti Epilepsi)

a) Definisi

Antikonvulsan adalah sebuah obat yang mencegah atau mengurangi kejang-kejang atau konvulsan atau Obat yang dapat menghentikan penyakit ayan, yaitu suatu penyakit gangguan syaraf yang ditimbul secara tiba-tiba dan berkala, adakalanya disertai perubahan-perubahan kesadaran. Digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati epilepsi. Golongan obat ini lebih tepat dinamakan Anti Epilepsi, sebab obat ini jarang digunakan untuk gejala konvulsi penyakit lain.

Epilepsi adalah nama umum untuk sekelompok gangguan atau penyakit susunan saraf pusat yang timbul spontan dengan episode singkat (disebut Bangkitan atau Seizure), dengan gejala utama kesadaran menurun sampai hilang. Bangkitan ini biasanya disertai kejang (Konvulsi), hiperaktifitas otonomik, gangguan sensorik atau psikis dan selalu disertai gambaran letupan EEG obsormal dan eksesif. Berdasarkan gambaran EEG, apilepsi dapat dinamakan disritmia serebral yang bersifat paroksimal. Jenis –Jenis Epilepsi yaitu:

1. Grand mal (tonik-tonik umum )

Timbul serangan-serangan yang dimulai dengan kejang-kejang otot hebat dengan pergerakan kaki tangan tak sadar yang disertai jeritan, mulut berbusa,mata membeliak dan disusul dengan pingsan dan sadar kembali.

2. Petit mal

Serangannya hanya singkat sekali tanpa disertai kejang.

3. Psikomotor (serangan parsial kompleks)

Kesadaran terganggu hanya sebagian tanoa hilangnya ingatan dengan memperlihatkan perilaku otomatis seperti gerakan menelan atau berjalan dalam lingkaran.

b) Sifat obat konvulsan

Hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat tidak berbau,tidak berasa, dapat terjadi polimorfisma. Stabil diudara; ph larutan jenuh lebih kurang sangat sukar larut dalm air, larut dlam etanol, eter, dan dalam larutan alkali hidroksida, alkali karbonat. Agak sukar larut dalam kloroform(FI 4).

c) Mekanisme Kerja Antiepilepsi (Anti Konvulsi)

Terdapat dua mekanisme antikonvulsi yang penting, yaitu :

1.     Dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi.

2.    Dengan mencegah terjasinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat

pengaruh dari fokus epilepsi.

Bagian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan kedua diatas.

d) Penggunaan Antiepilepsi (Anti Konvulsi)

Antiepilepsi umunya memiliki lebar terapi yang sempit, seperti Fenitoin, harus dengan teratur dan kontinu, agar kadar obat dalam darah terpelihara sekonstan mungkin. Umumnya pengobatan dilakukan dengan dosis rendah dulu kemudian dinaikan secara berangsur sampai efek maksimal tercapai dan kadar plasma menjadi tetap. Jangka waktu terapi umumnya bertahun-tahun bahkan bisa seumur hidup. Bila dalam 2-3tahun tidak terjadi serangan maka dosis dapat diturunkan berangsur sehingga pengobatan dapat dihentikan sama sekali.

e) Penggolongan Antiepilepsi

Kebanyakan obat epilepsi bersifat antikonvulsif, yaitu dapat meredakan konvulsi, dan sedatif (meredakan). Obat-obat ini dapat dibagi dalam beberapa kelompok sbb :

1. Barbital-barbital, misalnya Fenobarbital, Mefobarbital, dan Heptobarbital.

Obat tidur ini bersifat mnenginduksi enzim, hingga biotransformasi enzimatisnya dipercepat, juga penguraian zat-zat lain, antara lain penguraian vitamin D sehingga

menyebabkan rachitis, khususnya pada anak kecil.

2. Hidantoin-hidantoin, misalnya Fenitoin,strukturnya mirip fenobarbital tetapi dengan cincin “lima hidantoin”.

3. Suksinimida-suksinimida, misalnya Metilfenilsuksinimida dan Etosuksinimida.Obat

ini terutama digunakan pada serangan psikomotor.

4. Oksazolidin-oksazolidin, misalnya Etadion dan Trimetadion, tetapi jarang digunakan mengingat efek sampingnya berbahaya terhadap hati dan limpa.

5. Serba-serbi, misalnya Diazapam dan turunannya, Karbamazepin, Asetazolamid, dan Asam Valproat.

f) Contoh sediaan obat

1. Fenitoin (Ditalin, Dilantin)

Zat hipnotik ini terutama efektif pada grand mal dan serangan psikomotor, tidak

untuk serangan-serangan kecil karena dapat memprofokasi serangan.

DS : oral 1-2x sehari @ 100-300 mg.

Indikasi : semua jenis epilepsi,kecuali petit mal, status epileptikus

Kontra indikasi : gangguan hati, wanita hamil dan menyusui

Efek samping : gangguan saluran cerna, pusing nyeri kepala tremor,

insomnia.

2. Penobarbital

Zat hipnotik ini terutama digunakan pada serangan epilepsi Grand mal / besar,

biasanya dalam kombinasi dengan kafein atau efedrin guna melawan efek

hipnotisnya.

DS : oral 3 x sehari@ 25 –75 mg maksimal 400 mg (dalam 2

dosis).

Indikasi : semua jenis epilepsi kecuali petit mal, status epileptikus

Kontra indikasi : depresi pernafasan berat, porifiria

Efek samping : mengantuk, depresi mental

3. Karbamazepin

Indikasi : epilepsi semua jenis kecuali petit mal neuralgia trigeminus

Kontra indikasi : gangguan hati dan ginjal, riwayat depresi sumsum tulang

Efek samping : mual,muntah,pusing, mengantuk, ataksia,bingung

4. Klobazam

Indikasi : terapi tambahan pada epilepsy penggunaan jangka pendek

ansietas.

Kontra indikasi : depresi pernafasan

Efek samping : mengantuk, pandangan kabur, bingung, amnesia

ketergantungan kadang-kadang nyeri kepala, vertigo

hipotensi.

5. Diazepam (valium)

Selain bersifat sebagai anksiolitika, relaksan otot, hipnotik, juga berkhasiat

antikonvulsi. Maka digunakan sebagai obat status epileptikus dalam bentuk injeksi.

DS : oral 2 –3 x sehari @ 2 –5 mg

Indikasi : status epileptikus, konvulsi akibat keracunan

Kontra indikasi : depresi pernafasan

Efek samping : mengantuk, pandangan kabur, bingung, antaksia, amnesia,

ketergantungan, kadang nyeri kepala.

6. Primidon(Mysolin)

Strukturnya mirip dengan fenobarbital dan di dalam hati akan dibiotrasformasi

menjado fenobarbital, tetapi kurang sedatif dan sangat efektif terhadap serangan

grand mal dan psikomotor.

DS : Dimulai 4 x sehari @ 500 mg, hari ke 4 250 mg dan hari ke 11 25 mg

7. Karbamazepin (Tegretol)

Senyawa trisiklik ini mirip imipramin, Digunakan pada epilepsi grand mal dan

psikomotor dengan efek;l.tifitasnya sama dengan fenitoin tetapi efek sampingnya

lebih ringan.

DS : Dimimun dengan dosis rendah dan dinaikan berangsur-angsur sampai 2-3 x

sehari @ 200-400 mg,

BAB III

TINJAUAN KASUS

A.  Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas

Dari penelitian Hansch dan kawan-kawan diketahui bahwa ada hubungan parabolic antara perubahan struktur sedative-hipnotik, sifat lipofil (Log P) dan aktivitas penekan system saraf pusat. Efek penekan system saraf pusat yang ideal dicapai bila senyawa mempunyai nilai koefisien partisi oktanol-air optimal = 100 atau Log P = 2. Oleh karena itu, struktur sedatifa dan hipnotika pada umumnya mengandung gugus-gugus sebagai berikut :

1.     Gugus non ionik sangat polar dengan nilai (-) π besar. Contoh gugus tersebut dapat dilihat pada tabel 1.

2.    Gugus hidrokarbon (alkil, aril) atau dihidrokarbon terhalogenasi (haloalkil) yang bersifat nonpolar, dengan nilai π berkisar antara (+) 1-3.

Bila gugus a dan b digabungkan didpatkan nilai jumlah π (Log P) ± 2, sehingga dihasilkan efek penekan system saraf pusat yang mendekati ideal.

B.  Hubungan Struktur dan Aktivitas

Sanberg (1951), membuat suatu pospulat bahwa untuk memberikan efek penekan system saraf pusat, turunan asam barbiturate harus bersifat asam lemah dan mempunyai nilai koefisien partisi lemak/air dengan batas tertentu. Turunan 5,5- disubstitusi dan 1,5,5-trisubstitusi asam barbiturate serta 5,5-disubstitusi asam tiobarbiturat, keasamannya relative lemah karena membentuk tautomeri triokso yang sukar terionisasi sehingga mudah menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan system saraf pusat. Turunan tak tersusbtitusi, 1-substitusi, 5-substitusi, 1,3-disubstitusi, 1,5-disubstitusi mempunyai sifat keasaman yang relatif tinggi karena dapat membentuk tautomeri yang mudah terionisasi sehingga kemampuan menembus membran lemak relative rendah dan tidak menimbulkan efek penekan system saraf pusat.

Turunan 1,3,5,5-tetrasubstitusi tidak bersifat asam, pada In vivo dimebolisis menjadi turunan 1,3,5-trisubstitusi yang aktif.

Golongan 5,5-disubstitusi dari turunan barbiturate bersifat asam lemah, mempunyai nilai pKa ±7,0-8,5, contoh: asam 5,5-dietil barbiturate (fenobarbital) pKa= 7,4, pada pH fisiologis lebih dari 50% terdapat dalam bentuk tidak terionisasi sehingga mudah menembus jaringan lemak dan menunjukkan aktivitas sebagai penekan system saraf pusat. Sifat keasaman tersebut disebabkan karena terbentuknya tautomeri lakatam-laktim dan keto-enol.

Golongan 5-substitusi barbiturate bersifat lebih asam, contoh: asam 5-etilbarbiturat, pKa=4,4 pada ph fisiologis mudah terionisasi (99,9%) sehingga kurang efektif dalam menembus sawar membrane lipofil system saraf pusat dan tidak menimbulkan efek system saraf pusat. Proses ionisasi dari 5-substitusi dan 5,5-disubstitusi barbiturate dapat dilihat pada gambar 15.

Dari studi hubungan struktur dan aktivitar turunan barbiturate didapatkan hal-hal sebagai berikut:

a.    Masa kerja obat terutama tergantung pada substituent-substituen di posisi 5 yang mempengaruhi lipofilisitas. Aktivitas hipnotik akan meningkat dengan meningkatnya lipofilisitas dan aktivitas optimum dicapai bila jumlah atom C pada kedua substituent anatara 6-10. Bila jumlah atom C ditingkatkan lagi aktivitasnya akan menurun menghasilkan senyawa konvulsan atau menjadi tidak aktif.

b.    Pada seri yang sama, isomer dengan rantai cabang mempunyai aktivitas lebih besar dan masa kerja yang lebih pendek. Senyawa dengan percabangan yang lebih besar aktivitasnya lebih tinggi, contoh : pentobarbital aktivitasnya lebih besar disbanding amobarbital.

c.    Pada seri yang sama, analog alil, alkenil dan sikloalkinil yang tidak jenuh mempunyai aktivitas lebih besar dibanding analog jenuh dengan jumlah atom C yang sama.

d.    Substtuen alisiklik dan aromatic memberikan aktivitas yang lebih besar dibanding substituent alifatik dengan jumlah atom C yang sama.

e.    Pemasukan atom halogen pada substituen 5-alkil dapat meningkatkan aktivitas.

f.    Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus OH, NH2, RNH, CO, COOH dan SO3H, pada substituen 5-alkil akan menurunkan aktivitas secara drastis.

g.    Metilasi pada N1 atau N3 akan meningkatkan kelarutan dalam lemak dan menyebabkan awal kerja obat menjadi lebih cepat dan masa kerja obat menjadi lebih singkat. Makin besar jumlah atom C makin meningkat kelarutan dalam lemak, menurunkan sifat hidrofil sampai melewaati batas yang diperlukan untuk timbulnya aktivitas, sehingga aktivitasnya akan menurun secara drastis. Meskipun demikian, adanya gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan sifat konvulsi dari turunan barbiturat. Alkilasi pada kedua atom N menghilangkan sifat keasaman sehingga senyawa menjadi tidak aktif.

h.    Penggantian atom O dengan atom S pada atom C2 menyebabkan awal kerja obat menjadi lebih singkat. Penggantian atom O dengan atom S pada atom C2 dan C4 (2,4-ditio) akan menurunkan aktivitas. Turunn 2,4,6-tritio, 2-imino, 4-imino, 2,4-diimino dan 2,4,6-triimino akan menghilangkan aktivitas. Penggantian dengan atom S atau gugus imino lebih dari satu oksigen karbonil akan menurunkan sifat hidrofil, melewati batas kelarutan yang diperlukan, sehingga dapat menghilangkan aktivitas.

i.     Turunan yang strukturnya stereoisomer mempunyai aktivitas yang kurang lebih sama.

C.  Turunan Barbiturat

Turunan barbiturat bekerja sebagai penekan pada aksis serebrospinal dan menekan aktivitas saraf, otot rangka, otor jantung dan otot polos. Turunan Barbiturat dapat menghasilkan derajat depresi yang berbeda yaitu sedasi, hipnotik atau anastesi, tergantung pada struktur senyawa, dosis dan cara pemberian.

D.  Mekanisme Kerja Barbiturat

Turunan barbiturat bekerja dengan menekan transmisi sinaptik pada system pengaktifan retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas membrane sel sehingga mengurangi rangsangan sel postsinaptik dan menyebabkan deaktivasi korteks serebral.

BAB IV

PEMBAHASAN

Pertimbangan HKSA berdasarkan atas segi fisikokimia pengangkutan dan penyebaran obat dari tempat pemakaiannya ketempat yang dipengaruhinya dan antar aksi obat – reseptor. Dalam sekelompok obat yang mempunyai struktur analog dan berkerja dengan cara yang sama, tiga parameter berikut memegang peranan penting.

Tetapan kehidrofoban subsituen, yang didasarkan pada kofeisien partisi, analog dengan tetapan Handmed ;

Π_x = Log P_x – Log P_H

P_x adalah koefisien partisi molekul yang mengandung subsituen X, dan P_H adalah koefisien partisi molekul yan tak tersubsitusi (yakni, hanya tersubtitusi oleh hydrogen). Nilai π yang lebih positif menunjukkan kelipofilan yang lebih tinggi untuk subsituen itu. Semua nilai itu bersifat aditif, maka dengan nilai P yang diukur pada molekul baku dapat diramalkan kehidrofoban molekul baru.  

BAB V

PENUTUP

1. KESIMPULAN

1.  Parameter yang digunakan untuk HKSA obat anti epilepsy adalah parameter hidrofobik (π).

2.  Efek penekanan system saraf pusat yang ideal akan dicapai bila senyawa mempunyai nilai koefisien partisi (P) dalam system oktanol-air lebih kurang = 1000/1 atau nilai Log P = 2.

3.  Turunan barbiturate termasuk senyawa lipofilik.

4.  Obat perangsang SSP dibedakan menurut derajat efek rangsangan SSP yang ditimbulkannya, yaitu : Konvulsa, Analeptik, Psychic energizer

5.  Obat yang lebih hidrofobik dari yang diperlukan dapat menghasilkan yang tidak diinginkan SSP depresan.

6.  Pendekatan sistematis melalui QSAR bisa membantu dalam desain agen SSP.

2. SARAN

1.     Perbanyak penelitian mengenai Qsar

2.    Perbanyak literatur

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2004, Kumpulan Kuliah  Farmakologi Edisi 2 Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC

Azra, F., 2002, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur Elektronik dan Aktivitas Antiplasmodium dari Seri Senyawa Turunan 1,10-Fenantrolin, Tesis S2 FMIPA UGM, Yogyakarta

Gupta, S.P., 1989, QSAR Studies on Drugs Acting at the Central Nervous System, Chem. Rev., 89 (8), pp 1765-1800

Jensen, Frank, 1999, Introduction to Computationa Chemistry, Canada: John Wiley & Sons